HomeShare
Magazine

Dankzij chiptechnologie worden medische toestellen kleiner, sneller en goedkoper

Scroll

Een meer preventieve en gepersonaliseerde geneeskunde is de toekomst. Om patiënten, artsen en verpleegkundigen bij te staan om de meest geschikte preventieve of curatieve maatregelen te nemen, zijn metingen van de gezondheidstoestand nodig. Maar diverse obstakels maken het moeilijk om iemands gezondheidstoestand te meten, zoals de complexiteit, prijs en afmetingen van meettoestelleninstrumenten en de complexiteit van de analyses om die gegevens om te zetten in informatie die tot verdere actie kan leiden.

Maar dankzij chiptechnologie kan hier verandering in gebracht worden: uiterst complexe instrumenten en data-analyses worden goedkoper en gezondheidsmetingen kunnen altijd, overal, en door iedereen uitgevoerd worden.

Silicium brengt redding

Veel doorbraken in de huidige gezondheidszorg hangen samen met een sterk geïndividualiseerde diagnose en behandeling. Hiervoor zijn nieuwe tests nodig die nauwkeuriger zijn dan alle momenteel beschikbare. Bovendien moeten die tests zo snel en goedkoop zijn, dat patiënten altijd kunnen worden getest en behandeld als dit nodig is. Tegelijk mag het nu al overvraagde gezondheidszorgbudget niet nog meer onder druk komen te staan. En in dit verband is er goed nieuws, want preciezere en meer betaalbare tests maken behandelingen effectiever en hebben daardoor een positieve impact op het budget.

Deze evolutie betekent tegelijk nieuwe kansen én een uitdaging voor de siliciumtechnologie.

De vorige decennia waren het tijdperk van de massaproductie van complexe elektronische chips die steeds betere prestaties leverden voor steeds minder geld. Ondertussen leerden we ook hoe we silicium kunnen laten samenwerken met licht, hoe een biocompatibel siliciumoppervlak te maken of hoe we silicium op microscopische schaal kunnen bewerken of als basis voor micofluïdica-structuren gebruiken. Steeds met dezelfde voordelige productieprocessen.

De siliciumcomponenten waarmee we tegenwoordig werken, zijn niet groter dan cellen of biomolecules. De stap naar een interface tussen siliciumchips en de biologie ligt dan ook voor de hand. Onze laboratoriumresultaten vinden snel hun weg naar bedrijven en zijn nu al verwerkt in de eerste commerciële producten. Denk aan toestellen voor DNA-ontleding, miniatuurdiagnosetests met behulp van fotonicachips voor eenmalig gebruik, heel nauwkeurige sensoren voor lichaamsmonitoring, probes voor hersenstimulatie, …

De siliciumtechnologie is een veelbelovende oplossing voor voordelige, gevoelige en specifieke metingen van een groot aantal biomerkers. Deze technologie zal ook een grote rol spelen bij de ontwikkeling van zeer krachtige instrumenten die enerzijds laboratoriumontdekkingen in de hand werken en anderzijds altijd en overal op grote schaal diagnoses mogelijk maken.

Chiptechnologie

 

Ook veelbelovend: siliciumfotonica

Iedereen maakt dagelijks gebruik van fotonica: glasvezels geven ons toegang tot het internet en laten ons tv kijken. Ze transporteren data met behulp van licht en doen dat veel sneller en energiezuiniger dan standaard digitale kabels.

Hetzelfde is mogelijk op de schaal van een chip. Door met ultrafijne ‘vezels’ en optische golfgeleiders licht naar een chip te sturen, kan je ze allerlei taken laten uitvoeren, zoals data verzenden en verwerken. Ook biologische toepassingen zijn mogelijk. Voor medische diagnoses is licht zelfs onmisbaar, bijvoorbeeld voor micro- en spectroscopen. Met licht kan je cellen tellen en bekijken, de eigenschappen van biologische weefsels meten, DNA-sequenties bepalen, enz. Terwijl voor datacommunicatie golflengtes van het nabij-infrarode spectrum gebruikt worden, werken biologische toepassingen met zichtbaar licht.

Biofotonica-op-chip is een vrij recent onderzoeksdomein dat heel belangrijk zal zijn voor diagnostiek, therapie en opvolging. Dokters zullen een weefselstaal kunnen analyseren zonder dat ze daarvoor grote (fluorescentie)microscopen of spectroscopen moeten gebruiken.

Het is een enorme uitdaging om optische systemen zo compact te maken dat ze een bepaalde medische taak heel efficiënt en betrouwbaar kunnen uitvoeren. Als je optische circuits op basis van silicium maakt, net als computerchips, dan wordt het mogelijk om elektronische en fotonische functies samen te brengen en zo een compact en slim systeem te maken. Eigenlijk zijn fotonische golfgeleidermaterialen zoals siliciumnitride in het zichtbare spectrum gemakkelijk te combineren met standaard fotodetectoren, beeldvormers en sensor-arrays. Deze combinatie kan bovendien zeer voordelig op grote schaal worden geproduceerd. Honderden of duizenden van deze sensorsystemen kunnen parallel met elkaar functioneren, waardoor de throughput van de tests extreem toeneemt.

Fotonisch-elektronische hybride chips maken revolutionaire medische oplossingen mogelijk, die tegelijk compact, slim, voordelig en gebruiksvriendelijk zijn. In wat volgt laten we zien hoe krachtig de bundeling van geïntegreerde fotonica en elektronica voor de biowetenschappen is.

Elektroceutica en hersenprobes

Een van de voorbeelden die laten zien hoeveel voordelen de siliciumtechnologie voor de gezondheidszorg oplevert, is het domein van de elektronische implantaten die metingen uitvoeren aan zenuwen en hersencellen en deze ook beïnvloeden.

Dergelijke implantaten kunnen als behandeling worden gebruikt. Er is zelfs al een beproefde techniek, de zogeheten ‘diepe hersenstimulatie’, die tremor bij Parkinsonpatiënten onderdrukt. Andere technologieën die met de term elektroceutica worden aangeduid, zijn gericht op interactie met het perifere zenuwstelsel dat door ons lichaam loopt en organen verbindt. Het uiteindelijke doel hiervan is een technologie ontwikkelen om de levenskwaliteit van mensen met neurodegeneratieve ziektes en ruggenmergletsels te verbeteren en aan pijnbeheer te doen. Deze implanteerbare probes moeten dun, flexibel en biocompatibel zijn, met duizenden elektrodes die zenuwsignalen overbrengen en moduleren.

Even belangrijk zijn probes die ons helpen om te begrijpen wat het effect van deze elektroceutische therapieën is, door rechtstreeks te meten wat er zich in ons brein afspeelt. Hoe geven gezonde zenuwcellen signalen aan elkaar door en reageren ze op externe stimuli? En hoe wordt dit mechanisme verstoord door neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Alzheimer? Met dergelijke baanbrekende probes kunnen wij de activiteit van hersencellen bij levende dieren meten. De op silicium gebaseerde probes beschikken over meer elektrodes en signaalverwerking dan tot nu toe mogelijk was. Ze brengen de hersenactiviteiten in kaart met een ongekende precisie.

Onderzoekers bij imec ontwikkelden naast deze multi-elektrodeprobes nog een ander instrument voor hersenonderzoek: een probe die de activiteit van hersencellen kan stimuleren door er licht op te schijnen. De probes zijn bruikbaar voor ‘optogenetica’, een techniek op het raakvlak van genetica en optica. Het tijdschrift ‘Science’ noemde optogenetica in 2010 ‘een van de doorbraken van het decennium’ en op een recent World Economic Forum behoorde het tot de top 10 van de opkomende technologieën. Wetenschappers isoleren met deze techniek een specifiek celtype door een DNA-streng aan het genetisch materiaal van de cel toe te voegen, waardoor de cel lichtgevoelig wordt. Het DNA, dat van fluorescerende algen afkomstig is, laat de cellen een eiwit aanmaken dat een ionenkanaal in het membraan van de hersencellen vormt. En dat ionenkanaal is lichtgevoelig: het opent en sluit bij licht van een specifieke golflengte. Hierdoor verandert de elektrische activiteit van die hersencel, terwijl andere cellen in de buurt helemaal niet reageren. Imec heeft zijn neuroprobes afgesteld om te functioneren met twee soorten eiwitten: channelrhodopsin en halorhodopsin. Het eerste eiwit reageert op blauw licht (470nm) en verhoogt de elektrische activiteit van de cel; het tweede reageert op geel licht (590nm) en vermindert de activiteit van een cel. Deze techniek kan zowel bij in-vitro als in-vivo experimenten gebruikt worden om hersencellen heel precies en lokaal te stimuleren en de effecten van die stimulatie te meten. Het is een uniek instrument waarmee hersenonderzoekers de complexiteit van ons brein doorgronden.

Een van de voorbeelden die laten zien hoeveel voordelen de siliciumtechnologie voor de gezondheidszorg oplevert, is het domein van de elektronische implantaten die metingen uitvoeren aan zenuwen en hersencellen en deze ook beïnvloeden

 

DNA aflezen

Binnen afzienbare tijd wordt het even normaal om iemands genetische code af te lezen als nu om een CT-scan te maken. Elk kind zal bij zijn geboorte een genetisch paspoort meekrijgen. Of eigenlijk nog vroeger: zwangere vrouwen zullen het DNA van de foetus laten onderzoeken via een druppeltje bloed van de moeder. Dergelijke tests zullen de basis van een gezond leven worden. In de loop van ons leven zullen wij verscheidene keren onze DNA-sequentie laten bepalen. De techniek zal zelfs zo accuraat zijn, dat in een bloedstaal ‘zeldzaam’ DNA van een tumor of een infectie kan worden opgespoord. DNA-analyses vormen de digitalisering van het leven zelf.

Bij imec ontwikkelen wij fotonicachips in silicium die na een minimaal aantal voorbereidende stappen op een massaal parallelle manier DNA-molecules aflezen. Deze chips maken DNA-analyses tot routinematige diagnosetests. De kosten van de analysetoestellen gaan nu al naar beneden en de hoeveelheid DNA die per uur kan worden afgelezen - de throughput - stijgt snel. Wij steunen op onze kennis van nanofotonica, CMOS-sensoren, integratie en chipproductie om de apparatuur te verbeteren. Wij werken daarvoor ook samen met diverse toonaangevende spelers. Zo is Pacific Biosciences erin geslaagd om de kosten van de toestellen met 50% te verlagen, terwijl hun chips, dankzij onze samenwerking, 7 keer meer informatie opleveren.

Wij verlagen niet alleen de kosten van de apparatuur en verhogen de throughput, maar we slagen er ook steeds beter in om langere DNA-strengen in één keer af te lezen. Bij eerdere technieken werd het DNA opgesplitst in kleine stukjes, waarvan de resultaten bij elkaar werden opgeteld, waarna ingewikkelde algoritmes nodig waren om de eigenlijke informatie te reconstrueren. Als we erin slagen langere DNA-strengen af te lezen, kunnen we iemands volledige genetische kaart veel nauwkeuriger en sneller dan vroeger samenstellen. Structurele variaties komen dan ook sneller aan het licht. Dit zijn stukjes genetische code die op specifieke plaatsen in het genoom voorkomen. Elke afwijking in dit patroon kan tot gezondheidsproblemen leiden.

Er zijn momenteel verscheidene technologieën beschikbaar, naast apparatuur in alle vormen en afmetingen, van de grote DNA-sequencers zoals Pacific Biosciences er gebruikt tot handige kleine toestelletjes zoals de MinION van Oxford Nanopore Technologies. Er zullen dus diverse technologieën naast elkaar blijven bestaan, elk voor een specifieke toepassing. Kleine, draagbare toestellen kunnen belangrijk zijn om in afgelegen gebieden te testen op ziektes zoals ebola, terwijl grote apparatuur nuttig is om snel en accuraat complete genetische profielen op te stellen. In al die gevallen is de technologie van de fotonicachips bijzonder belangrijk om de systemen compacter, sneller en minder duur te maken.

Cellen inspecteren en sorteren

Een derde voorbeeld van innovatie op basis van silicium voor de biowetenschappen is de celsorteerchip die imec ontwikkelt. Deze detective op chipformaat kan zeldzame cellen in een bloed- of urinestaal sneller en voordeliger opsporen dan de bestaande instrumenten. Als dit nieuwe diagnose-instrument voor vloeistofbiopsie klaar is, zal het veel compacter zijn dan bestaande toestellen, veel gemakkelijker te gebruiken en minder invasief dan de huidige biopsietechnieken. Het geheim zit in een slimme combinatie van de siliciumfotonicatechnologie, een lensvrije microscoop en ultrakleine stoombubbeltjes.

Artsen kunnen er snel ingewikkelde tests mee uitvoeren, zoals bloedcellen in het bloedstaal van een patiënt analyseren. Denk aan een oncoloog, die onmiddellijk kan vaststellen of er in het bloed van een patiënt tumorcellen rondzwerven, een mogelijke aanduiding voor een uitgezaaide kanker. Na de chemotherapie van die patiënt kan hij regelmatig nagaan of het aantal tumorcellen in het bloed is verminderd en of de behandeling moet worden aangepast of voortgezet. Genezen verklaarde patiënten zullen graag zelf hun bloed regelmatig (laten) controleren als een biopsie minder pijnlijk is en uitzaaiing in een vroegere fase kan worden opgespoord.

Dergelijke celsorteerchips met hoge throughput bieden niet alleen uitzicht op een snellere diagnose. Ze maken het ook eenvoudiger om tumorcellen af te zonderen om hun DNA te analyseren en een behandeling op te starten op basis van de kenmerken van een specifiek tumortype. Aangezien kanker behandelen vaak neerkomt op een bewegend doel proberen te treffen, omdat kankercellen muteren, is het belangrijk om deze schaarse cellen regelmatig te analyseren, zodat de therapie kan worden aangepast. Of denk aan toepassingen bij stamceltherapie, waarbij cellen van de patiënt worden opgekweekt en nieuwe behandelingen op celformaat mogelijk worden. De chip kan dan worden gebruikt om de kwaliteit van de cellen te controleren en cellen die voor de patiënt gevaarlijk kunnen zijn weg te filteren.

Om cellen te visualiseren en te identificeren gebruikt de celsorteerchip optische golfgeleiders om celsignalen te meten. Een golfgeleider laat cellen één voor één oplichten wanneer ze door het vloeistofkanaaltje passeren. Een beeldsensor onder het kanaaltje vangt het uitgezonden of verstrooide lichtpatroon op van het licht dat doorheen de cellen werd gestuurd.

Een microfluïdica-schakelaar scheidt cellen van diverse types van elkaar. De schakelaar maakt gebruik van kleine, stervormige verwarmingselementjes. Deze doen stoombubbeltjes ontstaan, die de cellen in het juiste kanaaltje duwen. Cellen sorteren met deze stoomgeneratoren duurt ongeveer 100 microseconden per cel. Zowel de hoge snelheid als het feit dat er geen bewegende onderdelen aan te pas komen, maken dit toestel robuust en betrouwbaar om automatisch cellen te sorteren.

Dit concept en prototype van een celsorteerder zijn uiterst krachtig als je bedenkt dat de siliciumchiptechnologie vele structuren in parallel kan hebben. Het eerste prototype heeft slechts één microfluïdica-kanaaltje, maar het is vrij eenvoudig om dit ontwerp uit te breiden naar tientallen of zelfs honderden kanaaltjes die parallel functioneren en dus honderdduizenden of miljoenen cellen sorteren. Dit leidt tot een tot nu toe ongekende throughput bij het analyseren en sorteren van cellen.

‘Cell sorter’ 5 channel flow cytometry chip that identifies and sorts 5,000 cells per second per channel.

 

Biografie

Liesbet Lagae is medeoprichtster en momenteel Program Director Life Science Technologies bij imec. In deze functie is zij verantwoordelijk voor de opkomende R&D, door de overheid gesteunde activiteiten en het oprichten van bedrijven in een vroege fase. Zij behaalde haar doctoraat aan de KU Leuven (België) met haar werk aan Magnetic Random Access Memories in het kader van een IWT-beurs. Als jonge teamleider lag zij bij imec (België) aan de basis van de toepassing van siliciumtechnologieën voor moleculaire en cellulaire biochips. Dit biowetenschappelijk programma is uitgegroeid tot een mature afdeling die slimme siliciumchipoplossingen levert aan de life sciences-sector. De toepassingen bevinden zich op diverse domeinen: medische diagnostica, point-of-care oplossingen, DNA-analyses, cytometrie, bioreactoren, meuroprobes, implantaten, … Zij behaalde een prestigieuze ERC-consolidatiebeurs voor de ontwikkeling van een platform voor het analyseren en sorteren van enkelvoudige cellen en zij coördineert het PIX4LIFE proefprojectconsortium dat werkt aan het overbrengen van fotonische IC-technologie naar het zichtbare spectrum van de biowetenschappen. Zij is (co-)auteur van 125 peer-reviewed papers in internationale publicaties en zij heeft 15 patenten op haar naam. Zij is ook part-time professor nanobiotechnologie aan de KU Leuven/departement natuurkunde.

Gerelateerd

Deze website maakt gebruik van cookies met als enige doel het analyseren van surfgedrag, zonder enige commerciële insteek. Lees er hier meer over.

Accepteer cookies