Smart HealthLife sciences

10 min

De naald in de hooiberg zoeken … en vinden

Met de Neuropixels-sonde beschikken neurowetenschappers over een ongeëvenaarde resolutie om de werking van ons brein te ontrafelen.

Scroll

Alleen een brein kan iets leren over een brein

Terwijl je deze tekst leest, zijn eigenlijk je hersenen aan het lezen. Ze maken talrijke ingewikkelde berekeningen en combineren informatie uit veel verschillende hersengebieden, zodat de cirkeltjes, streepjes en puntjes die voor je ogen voorbijschuiven, betekenis krijgen. Zo speelt ons brein een doorslaggevende rol bij de meeste dingen die we elke dag doen: lopen, praten, een muziekinstrument bespelen, … Toch weten we nog maar weinig over dit controlecentrum van ons lichaam. Echt verrassend is dat niet, als je weet dat er ongeveer 86 miljard hersencellen of neuronen in ons hoofd zitten, met ongeveer 100 biljoen verbindingen. Wie wil weten waar exact al deze dagelijkse activiteiten in onze hersenen plaatsvinden, gaat dus op zoek naar de spreekwoordelijke naald in de hooiberg. En het wordt nog ingewikkelder bij hersenziekten als dementie, alzheimer, parkinson of dwangneurosen, wanneer het brein zijn belangrijke taak niet meer correct uitvoert.

Als we er ooit in willen slagen om hersenziekten te genezen of te voorkomen, dan moeten we beter begrijpen hoe ons brein functioneert en hoe die ziekten ontstaan in gezonde, goed functionerende hersenen. Daarvoor moeten we betere instrumenten ontwikkelen, maar door de grote complexiteit van het brein is dat niet eenvoudig. We hebben een instrument nodig dat de activiteit van talrijke neuronen in verschillende gebieden registreert en tegelijk een resolutie op celniveau haalt. De bestaande registratie-instrumenten konden tot nu toe slechts aan de ene of de andere eis voldoen.

Nu biedt imec hersenonderzoekers een nieuw instrument: de Neuropixels-sonde. In een knaagdierenbrein leest deze sonde de activiteit van honderden neuronen in veel verschillende hersengebieden tegelijk af, een heel andere grootteorde dan de huidige instrumenten. Met dit ultradunne, implanteerbare en naaldvormige toestelletje kunnen onderzoeksgroepen het brein verder ontcijferen en de mechanismen achter hersenziekten proberen bloot te leggen. 

Neuropixels specifications

Neuropixels specificaties.

Hoe komen beslissingen tot stand in de hersenen?

Elke dag moeten wij heel wat beslissingen nemen. Als wij voor een keuze staan, hoe bepalen wij dan welke actie uit een hele reeks mogelijkheden de beste is? Of beter: hoe bepaalt ons brein dat? Nick Steinmetz, hoofdonderzoeker in de labs van Matteo Carandini en Kenneth Harris aan het University College London, ging de uitdaging aan om op te sporen waar in de hersenen beslissingen worden gevormd. “In veel hersengebieden en -systemen werden correlaten van het beslissingsproces beschreven, dus waar moet je beginnen? Door het enorme aantal onderlinge verbindingen tussen alle hersenstructuren zijn de binnenkomende signalen met elkaar verweven en dat maakt het er niet gemakkelijker op. Een signaal dat ergens in het brein terechtkomt, kan in principe overal elders belanden. Daardoor is het onmogelijk om te weten waar je een bepaald signaal in de hersenen kunt oppikken. Anderzijds ontstaat er een onvoorspelbare dynamiek door de recurrente loops binnen en tussen de hersenstructuren, in combinatie met de niet-lineaire eigenschappen van neuronen. Je kunt dus al evenmin weten wanneer een bepaald signaal of proces zich zal voordoen in de hersenen.

Dit zijn heel eenvoudige vragen - wanneer, waar en hoe wordt op basis van zintuiglijke informatie een keuze gemaakt tussen mogelijke acties -, maar antwoorden zijn alleen te vinden als we deze gebeurtenissen kunnen meten. Bovendien moeten we op neuronniveau meten, met een precisie van een milliseconde, want dat is de tijdschaal waarop dergelijk gedrag zich afspeelt.” Neuropixels-sondes maken dergelijke grootschalige hogedensiteitsregistraties mogelijk. Ze pikken de signalen van enkelvoudige neuronen op en doen dat continu en simultaan in meerdere hersengebieden. En omdat de sonde zo fijn is, kan je meerdere instrumenten in het brein aanbrengen en meer structuren bestrijken. Precies dat heeft Nick gedaan bij zijn onderzoek naar beslissingsprocessen bij muizen. Hij slaagde er al in om signalen van 20.000 neuronen in meer dan 40 gebieden op te pikken.

neuropix

(Links) De Neuropixels-sonde is dunner dan een haar en bevat 960 registratielocaties. (Rechts) Neuronsignalen geregistreerd met 8 Neuropixel-sondes tegelijkertijd.

Wat gebeurt er in de muizenhersenen als het dier een beslissing neemt? Een groot deel van de geregistreerde neuronen laten een sterke activiteit zien die verband houdt met beslissingstaak: ze zenden actief signalen uit wanneer een visuele trigger verschijnt en het lichaam er motorisch op reageert. Bovendien verplaatsen golven van taakgebonden verhoogde activiteit zich door diverse essentiële hersengebieden, vanuit zones die met de ogen in verband staan in de richting van zones voor motorische output. Het hele proces speelt zich af op een tijdschaal van 100ms en de sondes moeten dus in staat zijn om deze korte signalen te registreren. Verder onderzoek van de respons van individuele cellen toonde aan dat voorstellingen van visuele stimuli zoals verwacht beperkt bleven tot hersenzones die met visuele verwerking te maken hebben, terwijl bewegingsresponsen verrassend genoeg voorkwamen in neuronen uit vrijwel alle geregistreerde gebieden. Een beter begrip van de plaats van deze neuronen en hoe dergelijke informatie door het brein stroomt is essentieel om te begrijpen hoe onze hersenen beslissingen nemen. 

Breinatlassen opstellen

Net zoals ontdekkingsreizigers in de 17e eeuw in kleurrijke atlassen optekenden wat zij op hun verre tochten tegenkwamen, zo proberen moderne neurowetenschappers hun bevindingen in een bruikbaar formaat in kaart te brengen. Het resultaat? Breinatlassen, met gedeelde gegevens die hersenonderzoekers een schat aan informatie bieden om sneller vorderingen te boeken. De opkomst van nieuwe methodes en instrumenten geeft de ontwikkeling van deze uitgebreide databases een extra stimulans. Dan Denman, een neurowetenschapper aan het Allen Institute, beschrijft twee dergelijke breinkarteringsinitiatieven waarin Neuropixels een belangrijke rol zal spelen: het Allen Brain Observatory en de Allen Cell Types Database. 

De Cell Types Database is een grootschalig project om hersencellen van muizen te catalogeren. Behalve transcriptomicsgegevens levert het ook fysiologische profielen en morfologische reconstructies van neuronen op. Vooral voor de laatste twee eigenschappen onthulde Neuropixels het verband tussen de registratie van bepaalde neuronensignalen en de celtypes. “Traditioneel kijken wij naar de parameters van de signaalvorm, de golfvorm, die aanwijzingen bevat over de celmorfologie,” aldus Dan Denman. “Dit levert zeer goede resultaten op voor een paar parameters of zelfs één enkele parameter, bijvoorbeeld het tijdsverloop tussen golfpiek en -dal, maar er zijn nog enkele beperkingen. Wij kunnen niet altijd betrouwbaar een celtype aan elke cel toewijzen op basis van de golfvorm. De Neuropixels-sonde biedt uitkomst. Omdat de golfvorm van één enkele cel door 10 tot 20 kanalen wordt opgepikt, kunnen wij veel meer parameters oppikken, bijvoorbeeld over de spreiding van het signaal rond de sonde en hoe die spreiding evolueert, met welke snelheid en in welke richting.”

Zelfs in één enkel hersengebied kan de extra informatie aanwijzingen over de celmorfologie geven. Neuropixels biedt het potentieel om cellen uit veel meer hersengebieden en met veel meer morfologieën te klasseren.

En naarmate er meer gegevens over eigenschappen beschikbaar komen, wordt de band tussen de registratie-experimenten en de celtypes alleen maar sterker.

Neuropixels werd ook al ingeschakeld om de beeldvormingsresultaten van het Allen Brain Observatory aan te vullen met sonderegistraties van signalen uit individuele neuronen. Het Observatory is een database met neuronreacties uit twee-foton calciumbeeldvorming, verkregen terwijl muizen verschillende beelden keken. In tegenstelling tot calciumbeeldvorming meet een sonde rechtstreeks de breinactiviteit. “De Neuropixels-data geven context aan de beschikbare beeldvormingsdata en bieden nog andere voordelen. De mogelijkheid om signalen uit dieperliggende structuren te registreren vult de twee-fotonbeelden uit de bovenste lagen mooi aan. Zo hebben wij bijvoorbeeld minder informatie over thalamusinputs in de primaire visuele cortex. Als we één Neuropixels-sonde in beide gebieden aanbrengen, kunnen wij simultaan responses van individuele cellen uit de thalamus en de primaire visuele cortex bestuderen. Dat stelt ons in staat om een ander soort vragen te stellen over de dynamiek en de eigenschappen over een bepaald tijdsverloop. Met calciumbeeldvormingsdata is dat meestal onmogelijk. Wij bestuderen op die manier bijvoorbeeld responstijden van neuronen in verschillende gebieden of hoe de timing van individuele neuronen verband houdt met een ruimere populatie. Dergelijke analyses, die enkel met Neuropixels-sondes kunnen uitgevoerd worden, geven ons meer inzicht in de soorten gegevens in het Observatory en helpen ons uiteindelijk om beter te begrijpen wat er zich in ons brein afspeelt.”

Mensenhersenen op een chip

De chiptechnologie van imec kan gebruikt worden om enorm krachtige instrumenten te bouwen, zoals de Neuropixels-sonde voor de hersenen, maar ook voor andere organen. Zo meet de recent ontwikkelde multi-electrode array (MEA) signalen van elektrogene cellen zoals neuronen en hartcellen. Ze gebruikt daarvoor in totaal 16.384 sensoren of elektroden. In tegenstelling tot de Neuropixels-sonde is de MEA van imec een toestel voor in-vitro-onderzoek dat signalen van cellen uit een cultuur registreert. Maar door specifieke patronen groeien deze cellen gestructureerd op de elektroden, zoals in een echt hart of echte hersenen. Je kan dus zeggen dat wij miniharten en minihersenen op een chip laten groeien. Voor bepaalde studies is deze MEA voor grootschalig onderzoek een flinke stap vooruit bij het nabootsen van echte menselijke organen.

Meer weten? 

Biografie Nick Steinmetz

Nick Steinmetz is een senior onderzoeker in het lab van prof. Matteo Carandini en prof. Kenneth Harris aan het University College London. Zijn onderzoek aan het UCL richt zich op een beter begrip van neurale netwerken en systemen die aan de basis liggen van perceptie en cognitie in de hersenen. Hij benadert deze vraagstukken met een combinatie van grootschalige elektrofysiologie met Neuropixels-sondes, calciumbeeldvorming in gebieden in de neocortex en systematische optogenetische manipulaties, steeds in combinatie met complexe gedragstaken voor de muizen. Vóór hij in Londen aan de slag ging, bestudeerde Nick visuele aandacht in het lab van prof. Tirin Moore aan Stanford University. 

Biografie Dan Denman

Dan Denman is een onderzoeker aan het Neural Coding Department in Allen Institute for Brain Science. Vóór hij bij het Allen Institute aan de slag ging, bestudeerde hij visuele verwerking in de retina en de thalamocorticale loop in de University of Pennsylvania. Zijn huidige onderzoek draait rond de vraag hoe de hersenen neuronpopulaties gebruiken om visuele informatie te coderen en transformeren. Daarvoor gebruikt hij kwantitatieve psychofysica en een combinatie van in vivo beeldvorming en grootschalige electrofysiologie om over spatiële en temporele schalen heen, signalen te registreren in het visuele systeem van de muis. 

Deze website maakt gebruik van cookies met als enige doel het analyseren van surfgedrag, zonder enige commerciële insteek. Lees er hier meer over. Lees ook ons privacy statement. Sommige inhoud (video's, iframes, formulieren,...) op deze website zal pas zichtbaar zijn na het accepteren van de cookies.

Accepteer cookies