Life sciences

10 min

Origami voor cellen: zelfvouwende 3D-celgrijpers voor betere signaalopname

Imec ontwikkelt zelfvouwende microgrijpers (“grippers”) die zich als een schelp rond cellen vouwen voor een beter celcontact en een hogere signaalkwaliteit. 

Scroll

Veel celtypes in ons lichaam zijn in staat om elektrische signalen te produceren, maar de meest toonaangevende zijn wel hart- en hersencellen. Door de gecoördineerde activiteit van deze zogenaamde elektrogene cellen is ons brein in staat om aan uiterst complexe informatieverwerking te doen en kan ons hart efficiënt functioneren. Elektrofysiologen maken er hun levenswerk van om de elektrische signaaluitwisseling ontcijferen en zo de werking van hart en hersenen te doorgronden. De uitgelezen technologie hiervoor is de multi-elektrode matrix (MEA) die via tienduizenden elektroden kleine, elektrische signalen oppikt, zodat het mogelijk wordt om informatie van een groot aantal cellen parallel te registreren.

Maar cellen fluisteren. De signaalsterkte bedraagt vaak maar enkele microvolts en verdwijnt daardoor in de ruis. Voor een betere signaalkwaliteit zijn een maximaal cel-elektrodecontact en een hechtere elektrische koppeling noodzakelijk. De huidige MEA-technologie heeft echter haar plafond bereikt. Ze is immers noodgedwongen tweedimensionaal, omdat de fabricage ervan wafer-gebaseerd is. Imec komt nu met de oplossing: een complexere 3D-interfacing door middel van een innovatieve multi-elektrodechip met zelfvouwende elektroden.

Twee labs staan samen sterker

Grippers zelf zijn niet nieuw. Met name het Gracias Lab van de Johns Hopkins University (JHU) in Baltimore (VS) heeft doorheen de jaren veel ervaring opgebouwd met onderzoek naar nieuwe methodes om op micro- en nanoschaal systemen met geïntegreerde structuren te produceren. Het lab ontwikkelde, bijvoorbeeld, zelfvouwende microgrippers voor een hele reeks toepassingen, onder andere in de levenswetenschappen. Zo kunnen mobiele microgrippers rode bloedcellen inkapselen of zelfs celbiopsieën uit levend weefsel nemen. De mogelijkheid om met dergelijke zelfvouwende structuren individuele cellen vast te nemen lag aan de basis van een nieuw project tussen JHU en imec.

Het Cell and Tissue Technologies (CTT)-team van imec heeft een uitgebreide expertise met in vitro-opnamen van elektrogene cellen met behulp van MEAs. Met de traditionele, vlakke elektrode-layouts, is het contactoppervlak echter beperkt. Het werd hoe langer hoe duidelijker dat 3D-interfacing de oplossing is. Zo ontstond het idee om minuscule elektroden in de armen van Gracias’ microgrippers in te bouwen. De samenwerking tussen imec en JHU nam eerst de vorm aan van een JHU-zomerstage en zette zich voort in het doctoraatsonderzoek van Jordi Cools, de imec-onderzoeker op dit project: “De vraag is of we de interface en daarmee de kwaliteit van de signalen kunnen verbeteren door de elektroden rond de cel te vouwen? De samenwerking met het Gracias Lab was de ideale manier om dit te weten te komen. Het is een perfecte match tussen hun expertise met zelfvouwende materialen, en onze toonaangeven nanotechnologie-kennis en cleanroom-infrastructuur.”

Twee lagen maken het verschil

De samenwerking mondde uit in een unieke chip met zelfvouwende elektroden; een enorme sprong voorwaarts van de vlakke 2D-opnametechniek naar 3D-interfacing.

De vier armen van de microgripper zijn elk voorzien van een individueel uitleesbare elektrode, zodat parallelle registratie van alle zijden mogelijk is. Het geheim om de elektroden te laten vouwen ligt in de dubbele, nanodunne SiO/SiO2-laag. Omwille van het grote roosterverschil tussen beide lagen, staat deze dunne film intrinsiek onder spanning. “Het werkt als volgt: de microgrippers worden eerst in een dunne laag aangebracht op een oplosbare, tijdelijke onderlaag. Zodra deze tijdelijke onderlaag wordt opgelost door het medium van de celcultuur, valt de spanning van de dubbellaag weg, zodat de gripperarmen met de ingebouwde elektroden zich naar het midden toevouwen en elke cel tussen de panelen vastgrijpen,” zegt Jordi Cools. “De productie vond hoofdzakelijk plaats in imec’s III/V cleanroom, met uitzondering van het aanbrengen van de dubbellaag. Hiervoor konden wij rekenen op de expertise van CMST, een imec-onderzoeksgroep aan de Universiteit Gent.”
microgrippers cells on chip

a) Een matrix en b) een individuele, vlakke microgefabriceerde gripper met open panelen, elektroden en tussenverbindingen. Beelden van een scanning elektronenmicroscoop (SEM) met c) een halfgesloten schelpstructuur om de overgang van een open naar gesloten configuratie te illustreren, en d) een volledig gesloten schelp met vier individueel aanspreekbare elektroden.

De dubbellaag is niet alleen essentieel om de grippers correct te laten vouwen, maar ook voor hun registratiecapaciteit. Jordi Cools: “Door de ultradunne dubbellaag zijn de armen soepel en buigen ze naar binnen tijdens het vouwen, zodat ze de vorm van de cel kunnen aannemen. Tegelijkertijd  zijn ze ook zacht genoeg om de cellen niet te beschadigen. Wij demonstreerden dit met een cultuur van primaire hartcellen op de grippers. De zachte armen vouwden zich als een schelp rond de cellen, terwijl - en dat is heel belangrijk - de cellen bleven leven en functioneren, met behoud van hun elektrische activiteit. 

Omdat de panelen letterlijk de elektroden tegen alle zijden van de cel drukken blijkt het gemeten signaal zelfs dubbel zo sterk als met de traditionele 2D MEA-configuratie, die wij simuleerden met ongevouwen grippers. 

Bovendien kunnen wij met ons gripperontwerp alle elektroden op de vier gevouwen armen simultaan uitlezen en dus de voortplanting van het signaal doorheen de cel registreren. Omdat wij met onze chip in staat zijn om elektrische signalen van omkapselde cellen in een 3D tijd-ruimteregistratie weer te geven, heeft deze chip een unieke meerwaarde ten opzichte van traditionele MEAs.”

Een stevige greep op de toekomst

Microgrippers liggen aan de oorsprong van een nieuwe generatie MEAs, waarbij dynamische cel-elektrode-interfacing en -registratie in de plaats komt van de traditionele statische elektrodeontwerpen. Dynamische elektroden ‘werken’ actief in plaats van te vertrouwen op een toevallige interface met de cel. Toekomstig onderzoek zal gericht zijn op de volgende grote stap: deze multi-elektrodeomhulsels combineren met micro-elektromechanische systemen (MEMS) om de positie en kracht van de gripperarmen nauwkeuriger te controleren. Verder is het ook mogelijk om de elektroden te voorzien van minuscule naaldjes voor metingen binnenin de cel of om ze te coaten met chemische stoffen om geneesmiddelen te testen of te ontdekken.

“Het succes van dit project is in grote mate te danken aan de uitstekende samenwerking met het Gracias Lab van JHU,” zegt Dries Braeken, R&D manager Life Sciences en supervisor van de doctoraatsthesis van Jordi Cools. “Hieruit blijkt nogmaals het grote belang van goede onderzoeksrelaties met onze partners. Een van deze gezamenlijke inspanningen is het programma voor zomerstages: elk jaar gaan drie tot vijf JHU-studenten aan de slag in de imec-labs. Terwijl zij onze infrastructuur en knowhow ontdekken, krijgen wij inzicht in de expertise van de JHU-labs. En dan borrelen nieuwe wetenschappelijke ideeën op. Het succesvolle gripperproject toont dit mooi aan: een zomerstage van 10 weken mondde uit in een duurzame samenwerking. En dit is nog maar een begin. Ik ben ervan overtuigd dat het programma nog meer kansen voor veelbelovend gezamenlijk onderzoek zal opleveren.”

 

Meer weten?

  • Vraag het recente artikel van Jordi Cools et al. In Advanced Science aan via deze link
  • Geïnteresseerd in een doctoraat op imec? Doorzoek onze uitgebreide database voor een onderwerp dat bij je past.

Biografie Jordi Cools

Jordi Cools behaalde een diploma in de biomedische wetenschappen met een master in bioelektronica en nanotechnologie. Tussen 2012 en 2017 werkte hij met een beurs van het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) aan een doctoraat in het Cell and Tissue Technologies (CTT)-team in imec’s departement voor life science technologies. Momenteel werkt hij als neuro-ingenieur in Neuro-Electronics Research Flanders (NERF).

Biografie Dries Braeken

Dries Braeken studeerde in 2004 af als master in de biomedische wetenschappen aan de KU Leuven, waar hij in 2009 ook zijn doctoraat behaalde. Tot 2012 werkte hij als onderzoeker in de bio-elektronicagroep van imec. Daarna werd hij R&D-groepsleider bij imecs departement voor life science technologies en in 2017 R&D-manager en -groepsleider.

Deze website maakt gebruik van cookies met als enige doel het analyseren van surfgedrag, zonder enige commerciële insteek. Lees er hier meer over.

Accepteer cookies